骨化性纤维瘤（Ossifying fibroma，OF）是一种常见的口面部良性肿瘤，常引起面部骨形成缺陷，而导致面部畸形，其发生机理此前尚无人知。日前，来自美国南加州大学口腔牙医学院的研究，成功揭示了骨化性纤维瘤的发生机理。该成果发表在最新一期的《Cell Stem Cell》杂志上。
 
在肿瘤中，常存在小部分具有低分化、高增殖速度的细胞群，被称为肿瘤干细胞。它对肿瘤的增殖、转移及复发具有重要作用。科学家常以肿瘤干细胞为对象来研究肿瘤发生机制，以及相关治疗方法。在这项研究中，科学家揭示了人体内的正常干细胞如何逐步“堕落”，迈向肿瘤化的不归路。找到这条路，我们就有可能截断肿瘤的形成与壮大。
 
研究者对骨化性纤维瘤间充质干细胞（Ossifying fibroma mesenchymal stem cells，OFMSCs）进行了信号通路分析，发现TGF-β、Notch和BMP等信号通路具有显著意义。通过对TGF-β信号通路进行长期上调，研究者成功使正常的间充质干细胞肿瘤化。该研究的首席研究员、南加州大学的教授施松涛表示，转化生长因子β（TGF-β）的上调启动了信号通路促进骨化性纤维瘤形成，相反，抑制这个信号通路则可抑制肿瘤的增殖。
 
研究者们将手术切除的骨化性纤维瘤进行正常间充质干细胞原代培养，得到OFMSCs。他们发现OFMSCs有着成骨缺陷和很强的增殖能力，具有肿瘤干细胞的特性。随后，研究者们对OFMSCs的胞外分泌进行分析，得知其培养液中激活态的TGF-β含量较高。
 
这些激活态的TGF-β能激活Notch通路，同时抑制BMP通路。Notch通路和BMP通路分别与细胞增殖和细胞成骨呈正相关关系——因此，OFMSCs一方面激活Notch通路，提高了其增殖能力，另一方面抑制BMP信号通路，降低了其成骨能力。这也是为什么OFMSCs缺少了正常面部间充质干细胞的成骨能力，而增强了自我更新能力。
 
此外，研究者们还对激活态TGF-β的调节机制进行了探究。激活态的TGF-β能使一种叫JHDM1D的组蛋白去甲基酶基因表达上调，最终使非激活态的TGF-β激活，进一步强化信号通路。整个过程形成了一个完整的正反馈回路。
 
激活态TGF-β激活Notch通路促进细胞增殖，抑制BMP通路减少成骨，而形成良性肿瘤表型。激活态TGF-β促进JHDM1D的表达，而上调TSP1的表达，进而激活非激活态TGF-β。
 
这项发现使研究者对骨化纤维瘤有了一个全新的认识，有助于其临床治疗的深入发展。尽管要真正运用临床治疗当中，我们还需要更多的研究发现，但这项研究成果给我们提供了一个新的肿瘤治疗思路：通过对肿瘤机制的研究与了解，将肿瘤抑制于恶化之前，尽量减少具高风险的手术。