癌症并非一门越辨越明的学科，科学研究的不断进步使得我们意识到，癌症远比我们以前认为的复杂许多。即使基因没有发生突变，一旦基因的表达发生变化，也会导致癌症。
 
癌症是什么?
 
2000年，道格拉斯·哈纳汉(Douglas Hanahan) 与 罗伯特·A·温伯格(Robert A. Weinberg)两位科学家在共同发表的那篇影响深远的《癌症的标志》(The Hallmarks of Cancer)中，详细阐述了肿瘤恶性化的机制：突变在一个细胞中不断累积，直至它落进“癌症”的兔子洞。
 
早在几十年前，科学家就已经提出，癌症是由于正常细胞长期累积的突变造成的。哈纳汉和温伯格的贡献，在于从大量研究数据和深入理论思考中，挖掘出了癌细胞在形成肿瘤的道路上必须获得的6个标志：癌细胞必须具备不断刺激自身生长的能力，并能忽略那些抑制生长的信号(这便分别是原癌基因和肿瘤抑制因子的作用);癌细胞必须学会绕过机体自身的“排障机制”，并击败“端粒”(telomers)这一存在于染色体末端、限制细胞分裂次数的计数器;它还要生成自己的血管，最终扩张进入周边组织，发生转移。
 
即便已经发表了十余年，《癌症的标志》仍然是声誉卓著的 《细胞》杂志上引用率最高的论文，它甚至可能是肿瘤生物学史上最有影响力的单篇论文，文中提出的“单克隆理论”(所谓单克隆，是指一个有分裂能力的细胞及其分裂产生的后代的集合)仍是现今关于肿瘤的主流理论，地位犹如大爆炸理论之于宇宙学。在宇宙学中，宇宙始于最初的质能原点——奇点，奇点膨胀形成了整个宇宙。而癌症则起源于单一的“叛逆”细胞，这个细胞最终生长成了整个肿瘤。
 
然而，在《癌症的标志》发表十余年后，科学家虽揭开了一层又一层的谜题，但癌症似乎总会抛出新的谜题。
 
基因不突变也会得癌症?
 
在《癌症的标志》发表之时，科学家已经发现，肿瘤团块中并非全是恶性化的细胞，其中也包含了一些正常细胞。这些正常细胞分泌的蛋白可以促进肿瘤扩散，攻击邻近组织，还有助于肿瘤接入血液系统。
 
人们逐渐发现，并不只有基因突变，才能造成导致肿瘤发生的遗传信息改变。DNA碱基序列的缺失、增加、重排，都可能成为肿瘤的始作俑者。遗传信息还能通过更加微妙的方式发生变化。
 
基因上结合的一些分子标签，可以让某些基因“沉默”，无法发挥正常功能;而基因组形态的变化，也能增强或抑制某些基因的表达。在那些高度符号化的示意图中，DNA编织的双螺旋可以如远离尘世的水母一般优雅地漂浮起来，但实际上，在空间极其有限的细胞中，DNA双螺旋却是和一堆名叫“组蛋白”（histone）的东西裹在一起。甲基和其他分子标签，既能直接结合在DNA双螺旋上，也能结合在组蛋白上，进而改变整个“核酸—蛋白复合物”的形态，一些基因可能因此暴露，而另一些则可能被掩藏起来。
 
这些变化能够影响细胞的功能，却并未改变DNA的序列。我们将这样的变化称作“表观遗传”，英文中叫做epigenetics。“epi”来自希腊语，指“越过”、“超出”，或者“在??之上”。细胞有一个基因组，同时也有一个存在于DNA“硬件”之上的“软件”，这个“软件”就是表观组。与基因组一样，表观组也很稳定，可以遗传至子代细胞。
 
以上研究无非是要说明，癌症的发生，并不仅仅是“基因坏掉了”那么简单。当细胞受到侵扰，比如遇到致癌物、饮食的改变，甚至遭遇精神压力时，它的DNA序列或许不会发生直接的改变，但基因上表观遗传标签的分布却会受到影响。打个比方，正常情况下，一个原癌基因(刺激细胞分裂的基因)由于甲基的结合受到抑制，而一旦移走这个标签，细胞便会陷入疯狂的分裂状态;另一方面，如果这些标签的数目过多，也可能抑制那些负责控制细胞分裂的抑癌基因，细胞中基因的复制便更容易发生错误。因此，表观遗传的改变也可能导致遗传信息的改变，而这些改变可能进一步影响基因组的甲基化，从而继续作用于表观遗传，如此循环往复。
 
表观遗传在肿瘤发生中扮演的角色，使得某些不会破坏DNA结构的物质，也可能具有致癌作用。但与基因损伤不同，表观遗传的改变是可逆的。现在，我们仍不知道表观遗传在肿瘤发生中到底扮演了多么重要的角色。与细胞中发生的所有事件一样，甲基化或组蛋白修饰等表观遗传变化，同样受到某些基因的调控，而已有研究表明，在许多不同的肿瘤细胞中，这些基因都发生过突变。这样看来，也许基因突变仍是一切的根源。
 
然而也有一些科学家提出，表观遗传受到干扰，是基因组发生更剧烈转变的前提条件，因此，表观遗传的改变才是肿瘤发生的源头。
 
癌症，越研究越复杂
 
我们对正常细胞生物学的理解也发生了改变，随之而来的，是一个新的复杂领域。基因通过G、C、A、T四种碱基的排列组合创造、调控生命的进程，不同的基因有着相异的形态，而螺旋结构的DNA中，这些碱基的排布模式，能够被复制到一种叫做信使RNA (messenger RNA)的分子中。信使RNA随即到达核糖体，将自身承载的信息转化成为蛋白质，其中亦包括了协助这架遗传机器运转的酶类。克里克将这一理论简化成为至高无上的“中心法则”，即遗传信息从DNA到RNA，再到蛋白质的流转。
 
然而麻烦很快就来了。并不是所有DNA都能编码蛋白，有些基因序列只能产生信使RNA或转运RNA(tRNA)，而另外一些则是发挥了调控的作用，通过抑制或促进某些基因的表达，控制这些基因的蛋白产物。你完全可以将这样一套环环相扣的精细机制想像成工程师的杰作，但事实上，自然的运转规律远比这复杂
 
和所有生命一样，肿瘤的诞生也是随机突变与选择的结果。在探寻肿瘤成因的道路上，我们或许还会遭遇到更多更复杂的事情。