原标题：蜂毒肽对心血管系统影响的实验研究综述

作者：胡赟1，李万瑶2，崔韶阳3 （1.广州中医药大学 2009 级博士研究生，广东广州510405; 2． 广州中医药大学针推学院，广东广州510405; 3． 广州中医药大学 2008 级博士研究生，广东广州510405)

来源：广州中医药大学学报

摘要: 综述了国外有关蜂毒肽对心血管系统影响的实验研究成果。这些动物实验证实，蜂毒肽对心血管系统的调节受多种因素影响，效应也不尽一致，其调节机制较复杂，胆碱能系统、激肽系统、周围激素水平及细胞离子水平等均参与其中。我国在这方面研究甚少，需加大研究力度，这样不仅可以更好地利用蜂毒肽，开发新的药物，开拓蜂毒肽治疗的适应症，还可以指导临床蜂疗，避免出现严重不良反应，同时也有助于将其与中医药更好地联合使用。

关键词: 蜂毒肽;心血管系统;动物实验

蜂毒肽 (melittin) 是迄今为止人类所知的抗炎活性最强的物质之一，其抗炎活性是氢化可的松的 100 倍，对前列腺素合成酶的抑制作用是吲哚美辛的 70 倍。人们对于蜂毒肽的认识，很早就有了报道，但是对于蜂毒肽的药理作用，尤其是对心血管系统影响的研究，则开始于最近二、三十年。美国、韩国及土耳其的研究人员在该领域做了较多的相关动物实验研究，积累了蜂毒肽生物活性及作用机制的大量经验，而国内在该领域的专门研究则较少。蜂针疗法作为中国民间疗法之一，是祖国医药宝库中的重要组成部分。蜂针疗法具有祛风湿、止疼痛、防变形等功效，对许多疾病有独特的疗效。只要掌握其规律，避免初期的过敏及不良反应，治疗是较安全的。作为蜂毒液 (bee venom，BV) 主要成分的蜂毒肽，是蜂针治疗起效的主要物质。故探讨其详细的药理作用机制将有助于更好、更安全地开展蜂毒的临床治疗。现将国外有关蜂毒肽对心血管系统影响的实验研究成果综述如下。

1蜂毒肽影响心血管系统的动物实验报道 在近 20 余年中，许多学者把目光瞄准了蜂毒肽对心血管系统的研究，国外有大量的文献报道了其研究进展。他们不仅在相关的实验研究领域获得了大量成果，而且也不断地实践和开拓了蜂针治疗的适应症，为我们更好地使用这一特色疗法作出了有益的尝试。 1984年Thomas 等［1］研究发现，予狗脑室内注射蜂毒肽后，不仅会明显升高血压和心率，也会增加激肽的浓度，因为蜂毒肽可以加快细胞膜中激肽释放酶的释放。有关脑脊液中激肽的变化以及血压变化的进一步研究表明，外源性脑激肽可能参与了对心血管系统的调节，但是证据相对缺乏［2－3］。 1988 年 Yang 等［4］也报道了予血压正常清醒大鼠中枢脑室内注射蜂毒肽可以升高平均动脉压(MAP) 和心率 (HR)，认为其对心血管的作用受脑激肽调控所致。Thomas 和 Hiley［5 ］的实验研究发现，蜂毒肽对血压呈双相调节作用，先是降压反应而后是升压效应及加快心率作用。 Yang 等［4］报道了中枢注射蜂毒肽 (8mg) 可以导致持久的血压升高。还可以导致心率加快，然而这种效应可被激肽受体拮抗剂阻断，从而转换成为持续的减慢心率效应。Guimares 等［6］予清醒大鼠静脉注射蜂毒液可以产生明显的减慢心率作用，这一作用还部分地参与了降低 MAP 的作用。他认为心率减慢作用可能与蜂毒肽对心脏搏动的作用有关。Hussein 等［7］的体外研究表明，BV 对心脏功能既有正性作用又有负性作用。根据其所观察的结果推断 HR 的下降可影响心输出量，从而使 MAP 下降。Mark［8］，Chianca、 Machado［9］和 Chianca 等［10］也相继报道了 BV 静脉注射可能刺激了心脏传入终端感受器，激活了 Bezold- Jarisch 反射，由于交感抑制和副交感激活，出现了典型的反应——心率减慢和低血压。 1998～2002 年间，Murakami 等［11］的研究发现，中枢脑室内注射蜂毒肽，可以激活中枢交感肾上腺系统，从而增加了肾上腺素及去甲肾上腺素水平，而血栓素 A2 (TXA2) 参与了一氧化氮诱导的肾上腺素的激活与外流，这些过程可以调节麻醉大鼠的心血管系统［12］。 2008 年，Kang 等［13］发现给麻醉大鼠静脉注射BV 后 5 min 内，可使平均动脉压 (MAP)、动脉收缩压 (SAP)、动脉舒张压 (DAP) 和脉压 (PP)的水平明显下降，这一过程以浓度依赖方式出现。静脉注射 BV 后可产生即刻的心率上升。然而，10min 后心率恢复到基础水平，并在之后的 2 h 保持在正常范围。 不难看出这些研究中，蜂毒肽对 MAP 和 HR的影响的观察结果不一致，可能与实验动物的状态如清醒或麻醉，动物种类及蜂毒使用部位、剂量的不同有关。 最近的 10 年中，为了探索不同部位、不同剂量和不同条件下，蜂毒肽对实验动物心血管系统的调节，Yalcin 等［14］陆续做了多项蜂毒肽对心血管系统影响的实验研究，发表了多篇文献报道，在这方面做了较为全面的探讨。他发现予血压正常清醒大鼠中枢脑室内注射 U- 46619 (TXA2 类似物) 后可诱发升压发应。予出血性低血压大鼠中枢注射U- 46619 后，可使血压得到明显恢复［15］。外周注射蜂毒肽，因激活 COX 通路，可引起明显的升压和加快心率的效应。中枢烟碱型胆碱受体似乎参与了升压和加快心率的过程［16］。而采用中枢注射蜂毒肽 PLA2 激动剂，可升高血压正常清醒大鼠血压，减慢其心率，逆转出血性低血压大鼠休克的发生［17］。 Yalcin 等［18－19］的进一步实验结果充分证明了蜂毒肽对心血管系统的影响因注射方式 (中枢注射与外周注射)，实验动物状态 (清醒状态与麻醉状态)，基础血压水平 (正常血压与异常血压) 的不同而对大鼠作用的差异。一般而言，予实验动物中枢注射蜂毒肽后，可以升高血压，加快心率; 而外周静脉注射蜂毒肽后，可以降低血压，减慢心率。予清醒大鼠外周注射蜂毒肽，可以在一定程度升高出血性低血压大鼠的血压，而对于高血压实验动物模型的作用，尚未见探讨。 2蜂毒肽对心血管系统影响机制探讨 心血管系统的调节是一个复杂的过程，涉及到神经、体液等多种因素。很多学者从不同角度对这一过程进行了相关的探索。主要包括以下几个方面: 2. 1离子浓度调节机制大量的观察证明，在许多生理病理情况下，组织或器官 (包括心脏在内)的细胞内外离子浓度会发生变化，其中主要是Mg2 +会重新分布［20］。有趣的是，据报道低镁血症的发生与活体对蜂毒液的敏感性增加有关。心脏Mg2 +的另一项重要功能是调节细胞的渗透、活性及其他离子浓度［21］。Mg2 +可以频繁地通过离子泵、载体及通路途径调节细胞内外离子的转输，同时也可以调节信号转导及其他电解质如 Ca2 +、Na+和K+浓度水平［22 －23］。 Yalcin 等［18］发现给麻醉大鼠注射 BV 后 5 min内，可导致 MAP，SAP，DAP 和 PP 的下降，且以浓度依赖方式出现。