蜂疗网晚期非小细胞肺癌的临床治疗
肺癌是目前世界范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌占80%左右。 过去30年，晚期非小细胞肺癌的主要治疗方式是化疗和靶向药物。以免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs）为代表的肿瘤免疫治疗（Immune Oncology, IO）是当前肿瘤治疗领域最具前景的研究方向之一， 正在逐步改写晚期肺癌临床治疗模式，并逐渐向早期肺癌探索。2018年，AACR、ASCO和WCLC等会议陆续更新了免疫治疗在肺癌领域的重磅研究数据，本文将对这些研究进行回顾，并探讨其对临床治疗模式的影响。
一、晚期非小细胞肺癌
一线治疗
Pembrolizumab基于KEYNOTE-024研究结果，获批用于NSCLC一线治疗的“门槛”是PD-L1 TPS≥50%，2018年一项评估晚期非小细胞肺癌PD-L1表达真实世界数据：全球多中心EXPRESS研究结果显示，2368例NSCLC患者只有530例（22％）TPS≥50％，如何提高TPS＜50%的NSCLC患者的免疫治疗获益？IO单药还是联合？联合哪种方案？这些是目前免疫一线治疗亟待解决的问题。
2018年ASCO报道KEYNOTE-042达到主要研究终点（PD-L1 TPS ≥1％人群的OS）， KEYNOTE-042主要目标是探索PD-L1表达≥1％的患者能否获益，但是为了更有把握，根据患者的PD-L1表达水平进行了TPS分组。总体来看，该研究统计学上达到了预期的目标。无论TPS是≥50％、≥20％，还是≥1％，都有获益。PD-L1表达≥1％的病人都能够从Pembrolizumab单药治疗获益，这是研究成功的地方。但是，把TPS 1~49%和≥50%的分开，可以看到显著获益的主要还是PD-L1表达≥50％的患者，另外，作为第一个把OS设为主要终点的肺癌ICI研究，方案不允许化疗组进展后交叉到Pembrolizumab组，而现实中大约20％的患者可获得ICI作为二线治疗方案，这意味着这部分患者没有受益于具有既定OS获益的治疗。总之，KEYNOTE-024引出的CHEMO-FREE（去化疗）问题尚需更多证据，KEYNOTE-042并没有实质性突破。
一线治疗IO单药目前限定于PD-L1 TPS≥50%，其余人群成为联合治疗“主攻”的方向，化疗作为驱动基因阴性晚期肺癌患者治疗的基石，成为IO联合治疗的首选搭档，Pembrolizumab、Atezolizumab联合化疗的研究结果相继披露，主要终点悉数达到。年初的AACR报告了KEYNOTE-189研究主要研究终点PFS结果，Pembrolizumab联合组8.8个月 vs.化疗组4.9个月（HR, 0.52，P＜0.001）,联合组的1年OS率69％，明显高于化疗组的49％（HR, 0.49）。由于随访时间原因，联合组的中位OS还没有达到。与KEYNOTE-042研究不同, KEYNOTE-189允许交叉，使大约50%的化疗组患者进展后交叉至Pembrolizumab治疗, 增加了OS获益的难度。联合组在PD-L1不同亚组都显示出OS获益，尤其是成功把IO推至PD-L1＜1%的人群，这个亚组的OS 达到15.2个月，显著优于单纯化疗组的12个月（P=0.0095，HR, 0.59），稍遗憾的是，PFS获益仅1个月，从5.1个月改善至6.1个月，无统计学差异。Atezolizumab在非鳞肺癌领域一线搭配不同化疗方案进行了多项研究，结果不断更新。其中IMpower150研究是在IO的基础上联合了抗血管药物贝伐珠单抗，相当于在ECOG 4599的获益组基础上进一步联用Atezolizumab，PFS和OS作为共同主要终点。Atezolizumab联合化疗组均显示统计学意义的显著获益，OS从化疗组的14.7个月提升到联合组的19.2个月（HR, 0.78p=0.0164）。但从IMpower130研究免疫联合化疗对比含铂化疗的PFS和OS数据来看，联合贝伐珠单抗的意义有点让人疑惑。
在鳞癌方面，KEYNOTE-407研究对比了Pembrolizumab联合卡铂+紫杉醇或白蛋白紫杉醇和单纯化疗一线治疗晚期肺鳞癌，在2018年ASCO上报告了第二次中期分析结果，达到共同主要终点PFS和OS，OS值联合组15.9个月，对照组11.3个月，延长了4.6个月（P=0.0004）。
此外，在免疫与免疫联合治疗方面，CheckMate-227研究把Nivolumab联合Ipilimumab推至一线对比化疗。除此之外，从CheckMate-026研究发掘出来的肿瘤突变负荷（Tomor Mutation Burden，TMB）也第一次前瞻性作为生物标志物用于探索性分析。ASCO上报道了该研究结果，达到了调整方案后的共同终点之一，TMB≥10mut/Mb 的人群中位OS获益：23.03个月vs.16.72个月HR,0.77（95％CI：0.56~1.06）。PD-L1≥1%的OS作为另外一个共同主要终点，未报告结果。Checkmate227中PD-L1 1％组的数据尚不足以证明TMB的作用。
后线治疗（二、三线）
2018年第一个ICI的二线治疗研究是AACR年会上公布的CheckMate-078研究，这是首个以中国人群为主的晚期二线NSCLC免疫治疗的随机对照III期研究，与对照组相比，在接受Nivolumab治疗的患者中观察到显著OS获益，Nivolumab组与多西他赛组的中位OS分别为12.0和9.6个月（HR, 0.68；97.7% CI：0.52-0.90；p=0.0006）。安全性与西方人群报道的数据相似。基于CheckMate-078研究结果，Nivolumab获批用于晚期NSCLC的二线治疗，开启了中国NSCLC免疫治疗新纪元。
另一个第一次公布结果的二线研究是多伦多WCLC上报道的Javelin Lung 200， PD-L1单抗Avelumab对比多西他赛。9月公布的结果令人意外，Avelumab成为五个二线研究中唯一没有达到主要终点的研究，这使得我们必须正视一个事实：并非所有的ICIs都“差不多”，PD-1单抗和PD-L1单抗并不相同。
二、局部晚期非小细胞肺癌
2018年9月WCLC上备受关注的PACIFIC研究报道了主要终点OS的结果，并同期发表在新英格兰医学杂志（NEJM）上。PACIFIC是III期不可切除NSCLC患者放化疗后接受Durvalumab巩固治疗与对照组相比的研究。Durvalumab组尚未达到中位OS，安慰剂组为28.7个月（HR,0.68；99.73％CI：0.469~0.997；P=0 .00251），这个结果改写了III期不可切除NSCLC的治疗标准。其实早在2017年ESMO上PACIFIC研究中期结果公布共同主要终点PFS的改善长达11.2个月，FDA据此在2018年2月已经批准了Durvalumab用于放化疗后未进展的III期不可切除NSCLC患者的巩固治疗。
三、非小细胞肺癌的新辅助和辅助治疗
NSCLC的新辅助治疗的III期研究均正在进行，包括CheckMate 816、KEYNOTE-671和IMpower030，辅助治疗的III期研究也是相同情况，包括ANVIL、IMpower010、PEARLS、KEYNOTE-671、IFCT-1401。2018年报告的都是II期研究的数据，LCMC3 研究是开放单臂的II期研究，Atezolizumab作为IB/II期或IIIA期可切除NSCLC的未治疗患者的新辅助和辅助治疗,研究排除了EGFR突变或ALK融合的患者。在有效评估的45名接受Atezolizumab治疗并接受手术切除的患者中，3名（7%）患者达到pCR，10名（22%）患者达到MPR（Major Pathologic Response，主要病理学反应），但是TC0/IC0亚组中没有患者达到pCR或MPR。另一项II期新辅助研究NEOSTAR，分别探索了Nivolumab单药和Nivolumab联合Ipilimumab在I-IIIA期NSCLC中的疗效。Nivolumab单药组MPR 28%（4/14），Nivolumab联合Ipilimumab MPR为33%（4/12）。影像学缓解Nivolumab组31%（5/16），Nivolumab联合Ipilimumab组为12%（2/16）。这对于新辅助治疗的评价标准带来思考，也为III期新辅助研究的开展提供借鉴。总体而言，目前看到了辅助与新辅助IO治疗的曙光，是否能成为标准治疗仍需III期RCT研究的数据。
肺癌免疫治疗其最终目标是筛选出能从特定的免疫治疗中获益的患者群体，就现有数据而言，IO单药治疗需要根据biomarker筛选出高获益的人群，想要使更多的人从免疫治疗中获益，需要考虑联合治疗。只有深入了解肿瘤免疫逃避机制和肿瘤相关免疫微环境，才能将免疫治疗、放化疗及靶向治疗等方法有机结合起来，为肺癌患者的治疗模式带来新的改变。
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一、晚期非小细胞肺癌
一线治疗
Pembrolizumab基于KEYNOTE-024研究结果，获批用于NSCLC一线治疗的“门槛”是PD-L1 TPS≥50%，2018年一项评估晚期非小细胞肺癌PD-L1表达真实世界数据：全球多中心EXPRESS研究结果显示，2368例NSCLC患者只有530例（22％）TPS≥50％，如何提高TPS＜50%的NSCLC患者的免疫治疗获益？IO单药还是联合？联合哪种方案？这些是目前免疫一线治疗亟待解决的问题。
2018年ASCO报道KEYNOTE-042达到主要研究终点（PD-L1 TPS ≥1％人群的OS）， KEYNOTE-042主要目标是探索PD-L1表达≥1％的患者能否获益，但是为了更有把握，根据患者的PD-L1表达水平进行了TPS分组。总体来看，该研究统计学上达到了预期的目标。无论TPS是≥50％、≥20％，还是≥1％，都有获益。PD-L1表达≥1％的病人都能够从Pembrolizumab单药治疗获益，这是研究成功的地方。但是，把TPS 1~49%和≥50%的分开，可以看到显著获益的主要还是PD-L1表达≥50％的患者，另外，作为第一个把OS设为主要终点的肺癌ICI研究，方案不允许化疗组进展后交叉到Pembrolizumab组，而现实中大约20％的患者可获得ICI作为二线治疗方案，这意味着这部分患者没有受益于具有既定OS获益的治疗。总之，KEYNOTE-024引出的CHEMO-FREE（去化疗）问题尚需更多证据，KEYNOTE-042并没有实质性突破。
一线治疗IO单药目前限定于PD-L1 TPS≥50%，其余人群成为联合治疗“主攻”的方向，化疗作为驱动基因阴性晚期肺癌患者治疗的基石，成为IO联合治疗的首选搭档，Pembrolizumab、Atezolizumab联合化疗的研究结果相继披露，主要终点悉数达到。年初的AACR报告了KEYNOTE-189研究主要研究终点PFS结果，Pembrolizumab联合组8.8个月 vs.化疗组4.9个月（HR, 0.52，P＜0.001）,联合组的1年OS率69％，明显高于化疗组的49％（HR, 0.49）。由于随访时间原因，联合组的中位OS还没有达到。与KEYNOTE-042研究不同, KEYNOTE-189允许交叉，使大约50%的化疗组患者进展后交叉至Pembrolizumab治疗, 增加了OS获益的难度。联合组在PD-L1不同亚组都显示出OS获益，尤其是成功把IO推至PD-L1＜1%的人群，这个亚组的OS 达到15.2个月，显著优于单纯化疗组的12个月（P=0.0095，HR, 0.59），稍遗憾的是，PFS获益仅1个月，从5.1个月改善至6.1个月，无统计学差异。Atezolizumab在非鳞肺癌领域一线搭配不同化疗方案进行了多项研究，结果不断更新。其中IMpower150研究是在IO的基础上联合了抗血管药物贝伐珠单抗，相当于在ECOG 4599的获益组基础上进一步联用Atezolizumab，PFS和OS作为共同主要终点。Atezolizumab联合化疗组均显示统计学意义的显著获益，OS从化疗组的14.7个月提升到联合组的19.2个月（HR, 0.78p=0.0164）。但从IMpower130研究免疫联合化疗对比含铂化疗的PFS和OS数据来看，联合贝伐珠单抗的意义有点让人疑惑。
在鳞癌方面，KEYNOTE-407研究对比了Pembrolizumab联合卡铂+紫杉醇或白蛋白紫杉醇和单纯化疗一线治疗晚期肺鳞癌，在2018年ASCO上报告了第二次中期分析结果，达到共同主要终点PFS和OS，OS值联合组15.9个月，对照组11.3个月，延长了4.6个月（P=0.0004）。
此外，在免疫与免疫联合治疗方面，CheckMate-227研究把Nivolumab联合Ipilimumab推至一线对比化疗。除此之外，从CheckMate-026研究发掘出来的肿瘤突变负荷（Tomor Mutation Burden，TMB）也第一次前瞻性作为生物标志物用于探索性分析。ASCO上报道了该研究结果，达到了调整方案后的共同终点之一，TMB≥10mut/Mb 的人群中位OS获益：23.03个月vs.16.72个月HR,0.77（95％CI：0.56~1.06）。PD-L1≥1%的OS作为另外一个共同主要终点，未报告结果。Checkmate227中PD-L1 1％组的数据尚不足以证明TMB的作用。
后线治疗（二、三线）
2018年第一个ICI的二线治疗研究是AACR年会上公布的CheckMate-078研究，这是首个以中国人群为主的晚期二线NSCLC免疫治疗的随机对照III期研究，与对照组相比，在接受Nivolumab治疗的患者中观察到显著OS获益，Nivolumab组与多西他赛组的中位OS分别为12.0和9.6个月（HR, 0.68；97.7% CI：0.52-0.90；p=0.0006）。安全性与西方人群报道的数据相似。基于CheckMate-078研究结果，Nivolumab获批用于晚期NSCLC的二线治疗，开启了中国NSCLC免疫治疗新纪元。
另一个第一次公布结果的二线研究是多伦多WCLC上报道的Javelin Lung 200， PD-L1单抗Avelumab对比多西他赛。9月公布的结果令人意外，Avelumab成为五个二线研究中唯一没有达到主要终点的研究，这使得我们必须正视一个事实：并非所有的ICIs都“差不多”，PD-1单抗和PD-L1单抗并不相同。
二、局部晚期非小细胞肺癌
2018年9月WCLC上备受关注的PACIFIC研究报道了主要终点OS的结果，并同期发表在新英格兰医学杂志（NEJM）上。PACIFIC是III期不可切除NSCLC患者放化疗后接受Durvalumab巩固治疗与对照组相比的研究。Durvalumab组尚未达到中位OS，安慰剂组为28.7个月（HR,0.68；99.73％CI：0.469~0.997；P=0 .00251），这个结果改写了III期不可切除NSCLC的治疗标准。其实早在2017年ESMO上PACIFIC研究中期结果公布共同主要终点PFS的改善长达11.2个月，FDA据此在2018年2月已经批准了Durvalumab用于放化疗后未进展的III期不可切除NSCLC患者的巩固治疗。
三、非小细胞肺癌的新辅助和辅助治疗
NSCLC的新辅助治疗的III期研究均正在进行，包括CheckMate 816、KEYNOTE-671和IMpower030，辅助治疗的III期研究也是相同情况，包括ANVIL、IMpower010、PEARLS、KEYNOTE-671、IFCT-1401。2018年报告的都是II期研究的数据，LCMC3 研究是开放单臂的II期研究，Atezolizumab作为IB/II期或IIIA期可切除NSCLC的未治疗患者的新辅助和辅助治疗,研究排除了EGFR突变或ALK融合的患者。在有效评估的45名接受Atezolizumab治疗并接受手术切除的患者中，3名（7%）患者达到pCR，10名（22%）患者达到MPR（Major Pathologic Response，主要病理学反应），但是TC0/IC0亚组中没有患者达到pCR或MPR。另一项II期新辅助研究NEOSTAR，分别探索了Nivolumab单药和Nivolumab联合Ipilimumab在I-IIIA期NSCLC中的疗效。Nivolumab单药组MPR 28%（4/14），Nivolumab联合Ipilimumab MPR为33%（4/12）。影像学缓解Nivolumab组31%（5/16），Nivolumab联合Ipilimumab组为12%（2/16）。这对于新辅助治疗的评价标准带来思考，也为III期新辅助研究的开展提供借鉴。总体而言，目前看到了辅助与新辅助IO治疗的曙光，是否能成为标准治疗仍需III期RCT研究的数据。
肺癌免疫治疗其最终目标是筛选出能从特定的免疫治疗中获益的患者群体，就现有数据而言，IO单药治疗需要根据biomarker筛选出高获益的人群，想要使更多的人从免疫治疗中获益，需要考虑联合治疗。只有深入了解肿瘤免疫逃避机制和肿瘤相关免疫微环境，才能将免疫治疗、放化疗及靶向治疗等方法有机结合起来，为肺癌患者的治疗模式带来新的改变。
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本文来源： ( 编辑：liwanyao)
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