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蜂疗在抗肿瘤治疗领域的研究现状

2024年05月31日已有人阅读病友分享我想学蜂疗

韩亚光1 张燕2* 段媛媛1 安香珍2 张淼2 赵新2
（1.河北医科大学研究生学院；2.河北医科大学附属人民医院）

Apitherapy research status in the field of tumor
Abstract :Apitherapy is the use of a series of bee products, bee needle stimulation and bee activities, such as the provision of the human body health care methods, In traditional Chinese medicine have unique medical wonders.Bee products mainly include the bee venom, bee propolis, royal jelly, bee pollen, beeswax, hives, queen bee tyres, and bee bee pupa, etc. Apitherapy as a characteristic therapy in the field of traditional Chinese medicine has a long history of development, often used in the treatment of osteoarthritis, rheumatoid disease, chronic pain, and antivirus, etc. In recent years, with the deepening of the research on apitherapy, apitherapy antitumor effect and its potential clinical value of gradually aroused people's attention, especially the antitumor effect of bee venom, value cannot be ignored.This article is about over the years apitherapy summarized research progress in the field of tumor.
Key words : Apitherapy; Bee venom; propolis; royal jelly; tumour

随着社会进步和生存环境的改变，人类疾病谱也随之发生了很大变化，恶性肿瘤逐渐成为威胁人类生命安全的首要疾病。目前恶性肿瘤主要的治疗方法包括：外科手术治疗、放射治疗、化学药物治疗、分子靶向治疗等。其中传统的放疗和化疗作为占主要比例的治疗模式，具有不良反应大、特异性差，并易发生耐受抵抗等特点，不仅有效率有限，更会给患者带来较大的伤害。因此，研究和探索高效、低毒、特异性强的抗肿瘤治疗方法，仍是当前肿瘤治疗主要的研究方向。蜂疗作为一种历史悠久的自然疗法，在中国各民族的传统医学中均有关于蜂疗的应用记载。由于对蜂疗作用机制的研究深入，它的抗肿瘤作用逐渐引起人们的重视。据研究发现：蜂疗中所使用的蜂毒、蜂胶、蜂王浆、蜂花粉、蜂巢以及其它多种蜂产品都有不同程度的抑癌抗癌的作用。下面就主要的蜂产品在抗肿瘤治疗领域的价值给予阐述。

1蜂毒在抗肿瘤治疗领域的研究现状

1.1蜂毒的主要成分及作用机制

蜂毒是蜜蜂工蜂或蜂王的毒腺和副腺分泌出的具有芳香气味的淡黄色透明液体，是一种含有多肽、酶、葡萄糖、果糖和水等成分的复杂混合物。其中主要的功能物质有蜂毒肽、蜂毒明肽、磷酸脂酶A2、肥大细胞脱粒肽、透明质酸酶、乙酸异戊酯等多种酶类。其中蜂毒肽为其主要成分，约占蜂毒干重50%以上，具有很强的溶血性，又称为溶血肽。蜂毒肽具有潜在膜活性，其寡聚体可在细胞膜上可以形成亲水性小孔，使胞内离子外流，引起渗透性改变，从而导致细胞的溶解，对肿瘤的防治有重要作用。蜂毒明肽是一种能激活钾通道和阻断钙离子通道并可以通过血脑屏障作用于中枢神经系统的神经毒素，它可以产生强烈的神经毒素作用[1]。磷脂酶A2能使卵磷脂分解成溶血卵磷脂，后者可导致细胞溶解，可以与蜂毒肽协同产生强溶血性，因此被称为间接溶血毒素[2]。肥大细胞脱粒肽具有相互拮抗的生物学效应，它不仅可以直接与肥大细胞膜上的钙通道蛋白酸性侧链基团反应，开放钙通道，钙向细胞内流，使肥大细胞脱粒，释放出组胺和5－羟色胺，产生抗炎作用；同时，低浓度的肥大细胞脱粒肽还可以促使肥大细胞脱粒，引发炎性反应[3]。透明质酸酶有很强的生物活性，能够为蜂毒的渗透和扩散打开通道，因此被称为蜂毒的“扩散因子”［4］。同时透明质酸酶也是蜂毒中的一个主要过敏原。蜂毒临床应用范围较为广泛，常用于治疗骨关节炎和风湿性疾病。但近年来在肿瘤领域的研究也越来越多，且有突破性的进展。

1.2蜂毒的抗肿瘤作用

近年来，国内外很多科学家对蜂毒的活性成分及其基因结构、药理作用机制、分子生物学等方面进行了研究，并且取得了重要的研究进展。蜂毒可以通过直接杀伤肿瘤细胞、免疫调节作用以及诱导肿瘤细胞凋亡等方面产生抗肿瘤作用。蜂毒发挥抗肿瘤作用，主要是蜂毒肽和磷酯酶—A2使癌细胞微粒体溶解，从而使细胞呼吸受到抑制，导致肿瘤生长发生抑制。Sharma等人[5-6]发现蜂毒肽可以“识别”RAS蛋白高表达的细胞，且蜂毒肽针对RAS选择作用的生化基础可能是钙离子内流诱导RAS高表达细胞产生了磷脂酶A2而引起的。黄舒然[7]等人通过对胃癌细胞株的研究结果表明蜂毒素能明显抑制胃癌BGC－823 细胞的黏附能力，并降低肿瘤细胞降解穿透基底膜的侵袭力。王强[8]等通过研究发现，蜂毒多肽对人膀胱癌T24细胞的增殖具有抑制作用，且抑制作用可能与其抑制细胞内PCNA的表达有关，可以通过监测PCNA的表达分析膀胱癌的浸润能力及其进展。LvLG [9]等通过试验证实蜂毒注射液可以导致前列腺癌细胞内Ca2+超载，诱导其凋亡。一直以来蜂毒在体外抗肝癌作用的研究也在不断深入。张晨等［10］报道蜂毒素可明显抑制肝癌细SMMC7721 的生长增殖，对细胞周期的影响表现为S期细胞增加，G2/ M 期细胞减少。Wang C等［11］报道蜂毒素可以协同TＲAIL 激活 TAK1-JNK/p38 通路抑制 NF-κB 通路来诱导肝癌细胞凋亡。Liu S等［12］报道蜂毒素可以通过抑制Ｒac-1 依赖性通路降低细胞活性及迁移来抑制肿瘤转移。Zhang C等［13］报道蜂毒素诱导肝癌细胞凋亡可能与影响线粒体膜蛋白7A6 表达及凋亡相关基因产物 FaS 及其配体 Fas L 信号传导途径有关。李绍祥等［14］又报道携蜂毒素基因的重组腺病毒在 rAFP 的控制下，可以抑制 AFP 阳性肝癌细胞的增殖，降低其 AFP 的生成量，从而改变肿瘤细胞的部分生物学行为，使其表达谱发生改变。赵斌[15]等人研究证实了蜂毒对人肝癌细胞株 HepG2 有促进凋亡的作用，同时还发现蜂毒可降低HepG2 细胞中MALAT1的表达，体外实验表明对MALAT1进行沉默可促进蜂毒诱导细胞凋亡的敏感性，表明二者联用有相对高的抗癌作用。蜂毒还可以通过Caspase、COX-2、以及ROS等途径引起肿瘤细胞发生调亡；也能够利用其自身特性直接裂解细胞结构杀死细胞。虽然蜂毒肽在肿瘤杀伤上极具潜力，但是由于其具有较强的毒性、溶血性以及非特异性，目前仍然没有被广泛用于临床试验和临床肿瘤的治疗。

2蜂胶在抗肿瘤治疗领域的研究现状

2.1蜂胶的成分及作用机制

蜂胶是蜜蜂从植物芽孢或树干上采集的树脂，将其混入其上腭腺、蜡腺的分泌物加工而成的一种具有芳香气味的胶状固体物。蜂胶含有丰富而独特的生物活性物质，已探明的主要化学成分包括黄酮类、酚酸类和萜烯类化合物，其具有抗菌、消炎、止痒、抗氧化、增强免疫、降血糖、降血脂、抗肿瘤等多种功能，对人体有着广泛的医疗、保健作用。蜂胶的主要抗肿瘤机制包括诱导细胞凋亡、抑制肿瘤细胞增殖、抗血管增生、抑制信号转导通路的活化（如NF-κB信号通路和Wnt信号通路）、抗肿瘤转移、干扰细胞代谢途径、调节肿瘤微环境，以及对其他抗癌疗法的辅助作用等。蜂胶含有的皂草黄素、桑黄素、儿茶精等黄酮类化合物具有抑制肿瘤细胞生长的作用。咖啡酸苯乙酯和酶酚酸(M PA)具有很强的抗细胞增生作用。蜂胶含有的酯和萜烯类化合物可以控制细胞增殖,改变细胞的无休止生长状态。

2.2蜂胶抗肿瘤作用的研究进展

蜂胶中含有丰富的抗肿瘤物质，如黄酮类、萜烯类等物质具有良好的抗癌活性。1996年8月， T.R.Burke,在《美国国家科学院院报》上报道：蜂胶中的 CAPE 有选择性杀伤肿瘤细胞和抑制肿瘤生长的作用。1997 年 9 月， T.H.Conney 在《柳叶刀》上报道：蜂胶中的 Artetillin G有直接杀伤肿瘤细胞的作用，其抗肿瘤效率不亚于常规化疗药物 5- 氟尿嘧啶。蜂胶中的部分成分具有抑制致癌物的作用，如槲皮黄素甲基醚和芦丁是肺致癌物苯芘的抑制剂，酚酸类化合物、硒、VC及胡萝卜素阻断体内亚硝酸胺的合成，黄酮可以解除黄梅等致癌物的毒性，金雀异黄酮、菲瑟酮、槲皮素可以诱导哺乳动物拓扑异构酶型DNA的断裂等。蜂胶中的黄酮类化合物是蜂胶的主要化学成分，具有良好的抗肿瘤活性。天然黄酮醇对A549 细胞和 HT-1080 细胞表现出很强的细胞毒性，甚至比临床上常用的抗肿瘤药物氟尿嘧啶还要有效［16］。依米提·热合曼教授等研究结果显示，蜂胶黄酮PB3A调节参与MAPK、TGF-β、Jak-STAT、p53及细胞周期调控信号通路的相关基因mRNA的转录水平变化[17]。新疆大学麦麦提等［18］研究蜂胶黄酮PB3A实验表明，PB3A 可能通过上调ＲGS2 和 GEM 基因表达从而抑制大肠癌细胞的增殖以及PB3A 可以影响结肠癌细胞 SW480 中micro RNA（mi RNA）表达水平[19]。随后又通过研究显示蜂胶黄酮PB3A在体外可明显抑制HCT116和SW480细胞增殖、诱导细胞凋亡，并且和化疗药物5 - F U具有协同抑制的效应[20]。以及PB3A对人宫颈癌Si Ha和大肠癌HT29细胞均有增殖抑制和诱导凋亡作用,且其对Si Ha细胞的作用高于对HT29细胞的作用[21]。Fu B等［22］研究发现，蜂胶中的柯因可以抑制前列腺癌DU145 细胞中缺氧诱因因子-1α(HIF-1α)和血管内皮生长因子的表达。Sugantha 等［23］实验表明槲皮素可以通过抑制前列腺癌细胞系 PC-3 增殖、存活过程中的入侵、迁移行为和其信号分子导致细胞周期终止，并引起前列腺癌细胞的凋亡。蜂胶中的萜烯类化合物对HT-29 人类直肠癌细胞有着很强的细胞毒性，且对正常人类细胞没有影响。其中分离发现的活性最强的物质，二萜化合物泪杉醇，能有效将癌细胞周期阻滞在 G2/M 期［24］。国内外各地的研究员也对世界各地的蜂胶进行研究。Choudhari［25］等研究指出，体外条件下印度无刺蜂蜂胶能够同时发挥其细胞毒性及诱导肿瘤细胞凋亡作用从而起到抗癌的效果。研究还发现该类型蜂胶与抗癌药物替莫唑胺具有协同抗增殖作用。古巴医学研究所Frion-Herrera 等 [26] 研究了巴西绿蜂胶对人肺癌细胞A549 细胞系增值的影响，发现巴西绿蜂胶能呈剂量、时间依赖性地抑制 A549 细胞的增值，但不影响正常细胞系 Vero 的生长。目前蜂胶抗癌作用的研究多局限于基础实验，缺少人体相应的药效、吸收、代谢及毒理方面的研究。未来需要在明确蜂胶抗癌作用机制的基础上，结合蜂胶的单体或多种单体的配伍进行更为系统的毒理和药理实验，为蜂胶的抗癌活性和药用价值提供依据和参考。

3蜂王浆在抗肿瘤治疗领域的研究现状

3.1蜂王浆的成分及作用机制

蜂王浆(royal jelly)，又名蜂皇浆、蜂皇乳、蜂王乳、蜂乳，是蜜蜂巢中培育幼虫的青年工蜂咽头腺的分泌物，是供给将要变成蜂王的幼虫的食物，也是蜂王终身的食物。蜂王浆极具营养价值和免疫调节功能，而且含有极高的长寿因子。蜂王浆的化学成分主要有蛋白质，糖类，脂质类，维生素类和游离氨基酸，并有大量生物活性物质如10-羟基-2-癸烯酸（10-HDA）和抗菌蛋白等[27]。蜂王浆具有抗氧化、抗菌抑菌、抗衰老、抗肿瘤、降血糖、降血脂、免疫调节、抗炎、抗溃疡、抗辐射等多种药理作用。现代医学研究表明经长期服用蜂王浆对动物和人体无任何毒性和副作用，是一种很好的抗衰老，抗菌，抗肿瘤，调节免疫的食品及护肤美容佳品。

3.2蜂王浆抗肿瘤作用的研究进展

蜂王浆中含有多种抗癌物质如王浆酸、α-壬烯酸、癸二酸等不饱和脂肪酸。另外，蜂王浆还含有丰富的酶类、多肽、球蛋白和多种维生素等高活性物质，能够调节免疫系统和增强免疫能力，从而起到抗癌作用。从蜂王浆中分离得到脂肪酸3,10二羟基-癸烯酸（3,10- DDA）在处理人单核细胞-衍生树突状细胞（MoDCs）中能增加IL-12 和IL-18的产生，以及刺激人类MoDCs的Th1细胞成熟并产生分化能力，这可能对抗肿瘤和抗病毒免疫反应有益 [28]。蜂王浆能促使脾脏、胸腺、骨髓和淋巴组织等免疫细胞和免疫器官的发育，刺激机体产生抗体，增加血清总蛋白和丙种球蛋白含量，激活 T 淋巴细胞和 B 淋巴细胞活性，提高人体免疫功能。李庆天等[29]研究了人工合成王浆酸对动物免疫系统的调节作用，发现王浆酸对免疫抑制小鼠的巨噬细胞吞噬能力有非常显著的增强作用。郭芳彬等[30]研究发现，蜂王浆含20多种氨基酸、有机酸、核酸以及蛋白质活性物质，可刺激机体产生大量抗体，进而增强机体抗癌效果。此外，蜂王浆中的一些微量元素、维生素、活性氧消除剂(SOD) 和牛磺酸[31] 等能大幅度提高肝脏过氧化物酶活性和免疫功能，这都有助于提高人体抵抗癌症的能力。蜂王浆中含有大量的不饱和脂肪酸可以直接与肿瘤细胞膜结合，从而使肿瘤细胞膜上的脂肪酸组成发生改变，进一步破坏肿瘤细胞膜结构，使肿瘤细胞崩解。蜂王浆中的10-羟基-2-癸烯酸 (10-hydroxy-2-decenoic acid，简称10-HDA)，又称王浆酸，可促进刀豆球蛋白A诱导的T淋巴细胞增殖反应。Wang GY等[32]研究发现，蜂王浆中 10-HDA 能增强巨噬细胞吞噬活力，显著促进巨噬细胞生成肿瘤坏死因子（TNF）。而且10-HAD能刺激 cAMP 的合成[33]，使蛋白质螺旋体结构正常化，从而修复被肿瘤破坏的组织结构，对癌症有局部抑制或杀伤作用。王滨等[34] 对蜂王浆进行抗突变和致突变同步快速试验，结果显示，蜂王浆对丝裂酶素引起的致突变作用有拮抗效果。陈立军等[35]实验发现：蜂王浆冻干粉含药血清能抑制肿瘤细胞的增殖，其抑瘤机制与促进肿瘤组织坏死和细胞凋亡有关。生物蜂王浆不仅具有明显的抑瘤作用，而且在肿瘤的辅助治疗方面也具有很大的潜力，是一个很有发展前途的抗肿瘤辅助制剂。埃及苏伊士运河大学的 Ibrahim 等 [36] 将蜂王浆用于缓解药物副作用，他们发现蜂王浆能有效降低化疗药物 subchronic cisplatin 对肾脏的损伤。蜂王浆作为天然的营养保健产品，广泛被应用于生物医药、科研、食品、化妆品等领域。蜂王浆抗癌作用除与其本身含有的抑癌物质有关外，最重要的是蜂王浆能提高机体免疫功能，从而发挥其抗癌作用。

4结语与展望

蜂产品的抗癌功效已为世人所熟知，其中蜂毒、蜂胶、蜂王浆等的抗癌效果尤佳，而且针对这三种蜂产品研究也最多，三种蜂产品均具有不同程度的抗肿瘤作用，而蜂毒及蜂胶还同时具有明显的抗炎作用，但二者均不能长期使用，尤其是蜂毒成分中蜂毒肽的毒性强、杀伤力大，而蜂胶也具有一定的毒副作用，希望经现代技术改良可以摒弃这一缺点使其发挥更大的作用。蜂王浆作为一种营养物质，既不含对生物体有害的物质，又可以强身健体、增强免疫力。总之，随着人类对包含蜂疗在内的自然疗法的重视和深入探索，蜂疗作为中国传统医学中的特色疗法，未来将会在肿瘤领域发挥越来越重要的作用。但当前蜂疗抗癌作用的研究大多局限于基础实验，基础研究向临床的转化、蜂疗与现代医学理念的结合、蜂产品的开发与改良等，将会成为未来蜂疗事业的主要发展方向。我们期待这支一花独秀的疗法能更加美好的绽放。

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