摘要：蜂毒是中医蜂疗的重要组成部分，具有高度药理学和生物学活性。近年来，国外研究发现蜂毒具有很好的神经保护作用，蜂毒疗法可作为帕金森病的有效辅助治疗手段，而国内尚未有此方面报道。因此，本文对国外蜂毒治疗帕金森病的研究进展进行综述，并对我国蜂疗事业的发展提出个人建议。

关键词：蜂毒；帕金森病；进展；发展；建议

Research progress of bee venom in the treatment of Parkinson's disease and suggestions for the development of bee therapy in China

Li Zhi  Lin Li*

（Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou, Guangdong 510006）

Abstract  Bee venom is an important part of bee therapy in traditional Chinese medicine, which has high pharmacological and biological activities. In recent years, studies abroad have found that bee venom has a good neuroprotective effect. Bee venom therapy can be used as an effective adjuvant treatment for Parkinson's disease, but there is no report in China. Therefore, this paper reviews the research progress of bee venom in the treatment of Parkinson's disease abroad, and puts forward personal suggestions for the development of bee therapy in China.

Keywords  Bee venom; Parkinson's disease; Progress; Development; Suggestions

蜂毒（BV）是最著名的天然毒素之一，其中含有多肽类、活性酶类、胺类、脂类、糖类、氨基酸等物质。在我国蜂毒常以蜂针针灸或蜂毒注射剂的形式，用于治疗如骨关节炎、类风湿性关节炎和癌症等疾病，近年来，国外的一些研究表明蜂毒在治疗神经性疾病如慢性神经痛、帕金森病、阿尔兹海默症等有较好疗效。

帕金森病（PD）是一种常见的神经退行性疾病，影响约3％的65岁以上人群[1]，我国65岁以上人群帕金森病患病率约为1.7%，且随着我国社会老龄化程度的加深，帕金森病患者将持续增多[2]，严重威胁我国老年人健康。帕金森病主要病因是黑质中多巴胺能神经元的逐渐丧失，从而导致纹状体多巴胺和运动症状的消耗，如运动迟缓、静息性震颤、僵硬和姿势不稳等。目前，PD治疗的目标是恢复纹状体多巴胺水平，使神经节的活性和化学成分正常化，左旋多巴是多巴胺的前体，是治疗PD的最有效药物之一，然而长期服用左旋多巴会产生诸如运动障碍、运动波动幻觉、嗜睡等并发症[3]。因此，需要寻找一种辅助治疗药物来减缓左旋多巴的需求并克服相关并发症，国外研究发现，蜂毒对多巴胺能神经元具有保护作用，蜂毒疗法可作为PD的有效辅助治疗手段。

近年来国外已经对蜂毒治疗PD的作用机制及临床应用进行了深入研究，并取得了一定的成绩。我国虽然是世界上最早使用蜂疗治疗疾病的国家，但目前国内尚未见将蜂疗应用于治疗PD的研究报道，故本文对近年来国外对蜂毒治疗PD的研究进行简要综述，同时对我国蜂疗事业的发展提出几点个人建议。

一、国外对蜂毒治疗帕金森病的理论研究

Kyung Hwa Kim[4]等建立了从蜂毒中分离生产标准化磷脂酶A2的生产规范及评价磷脂酶A2在MPTP（1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶）诱导的PD小鼠体内疗效的方法。研究发现，以剂量依赖性方式施用纯化的磷脂酶A2可逆转PD小鼠的运动缺陷，改善由MPTP诱导的运动缺陷，抑制小胶质细胞活化并有效地减弱与PD相关的多巴胺能神经元的损失，并通过激活Treg细胞发挥抗炎作用。认为从蜂毒中纯化的标准化磷脂酶A2显示出对PD的神经保护作用，有效促进多巴胺能神经元的存活，可以作为常规多巴胺替代疗法的一个附加物。

Mi Eun Kim[5]等研究了BV和普拉克索（PPX;阳性对照）在亚慢性MPTP诱导的小鼠PD模型中的神经保护作用。研究发现，BV和PPX均阻止了MPTP诱导的运动性能损伤和多巴胺能神经元损失减少，此外，BV和PPX的这些神经保护作用与体内PD模型中星形胶质细胞激活减少有关。但是，在MPP（1-甲基-1-4-苯基吡啶）+处理的原代培养的星形胶质细胞中，BV能调节星形胶质细胞活化，而PPX没有，表明PPX的神经保护作用不是由神经炎症介导的。研究结果表明，BV在亚慢性MPTP诱导的PD小鼠模型中表现出神经保护作用，通过抑制星形胶质细胞激活有效地预防了类PD病变，这与其在星形胶质细胞中的抗炎活性相关。因此，BV这种细胞类型特异性可能有助于神经炎症疾病的预防和治疗，应被视为PD和其他神经炎症相关疾病的潜在的治疗或预防剂。

M. K. Rakha[6]等评估了非洲BV对鱼藤酮诱导的PD小鼠模型的神经治疗效果。实验对正常小鼠注射鱼藤酮（皮下注射6次，每次1.5 mg / kg，每次间隔48小时）进行PD造模，观察到小鼠的运动强度和运动协调显着降低。小鼠体内多巴胺水平、总抗氧化能力显著下降，白细胞介素1β和白细胞介素6显著升高。鱼藤酮处理的小鼠大脑皮质和海马中的核固缩和神经元变性，嗜酸性粒斑和纹状体核固缩和神经元变性及其它脑结构中的弥漫性神经胶质增生。给鱼藤酮诱导的PD小鼠，腹腔注射BV（6个剂量，每剂1.0 mg / kg，每次间隔24小时）进行治疗，结果小鼠恢复运动强度和运动协调，小鼠体内多巴胺水平和总抗氧化能力显著增加，白细胞介素1β和白细胞介素6的含量大大降低。此外，BV保留了海马齿状回中的神经元，没有组织病理学改变，限制了大脑皮层、海马和纹状体焦点区域的少数神经元中的核固缩和神经元变性。因此，BV可能是PD患者有前景的生物疗法。

Mudan Cai[7]等，研究了BV在BCCAO（双侧颈总动脉阻塞）动物模型中的作用。发现BV治疗是通过抑制神经炎症，改善了BCCAO动物的认知功能，与仅接受生理盐水的BCCAO动物相比，BV治疗改善了空间记忆。此外，BV治疗降低了损伤的严重程度和Iba-1阳性小胶质细胞数量，并增加了BCCAO动物海马CA1中神经元细胞的数量。表明BV通过在BCCAO动物中介导BDNF（脑源性神经营养因子）和抗神经炎症的上调而产生其神经保护作用。

Hyunjung Baek[8]等为了评估不同途径的磷脂酶A2施用对MPTP诱导的神经毒性的影响，并在最后一次给小鼠施用MPTP注射后的12小时开始通过ip（腹腔），sc（皮下），im（肌肉）和iv（静脉）途径每日单次注射磷脂酶A2或生理盐水盐水，共6天。使用各种常规行为测试来鉴定PD小鼠模型，包括运动活动，旋转杆试验，前爪步长和极点测试。结果，sc注射磷脂酶A2显示出最佳的神经保护作用，包括增强运动功能，Th1和Th17极化减少，TH阳性多巴胺能神经元增加和MPTP毒性模型黑质中Iba-1阳性小胶质细胞数量减少。结果表明，皮下注射磷脂酶A2对于MPTP诱导的神经毒性的减弱是最有效的，这些发现对PD的临床方案的开发具有重要意义。

二、国外使用蜂毒治疗帕金森病的临床研究

美国北卡罗来纳州达勒姆杜克大学Daniel A[9]等将73例PD患者以2：2：1的比例随机分配，分为针刺蜂毒组，假治疗组和常规治疗组。针刺蜂毒组和假治疗组每周两次接受干预，持续12周，常规治疗组仅继续使用抗帕金森病药物。在针刺蜂毒组中，患者在第一次治疗前首次接受蜂毒过敏检测，如果在15±20分钟内没有显着反应，则将10 ml稀释的蜂毒注入10个穴位（双侧GB20，LI11，GB34，ST36和LR3），然后在相同位置插入标准针灸针，深度为11.5厘米。假针刺组进行生理盐水注射，然后将假针插入假穴位的最小深度。对实验结果使用帕金森病评定量表（UPDRS）评估。UPDRS第二和第三部分侧重于日常生活和运动功能。第二部分是基于患者和护理人员的报告。在基线时，针刺蜂毒组，假治疗和常规治疗的平均得分分别为29.29,32.42和29.93。治疗12周后，针刺蜂毒组减少4.58分，假治疗组减少3.83分，两者均较基线显着改善。常规治疗组在综合评分上比基线增加0.4个点。针刺蜂毒组相对于常规治疗组显示出改善，但在12周时比较针刺蜂毒组与假治疗组没有显着差异，这表明安慰剂效应很强。在12周停止治疗后，继续跟踪并评估患者。在20周时，针刺蜂毒组评分比假治疗组低4.9分，具有统计学意义。个人得分以及步行20米所花费的时间也存在显着差异。这表明UPDRS评分持续改善，而假治疗组评分开始向基线移动，导致各组在16周和20周之间具有统计学上显着的平均差异。该研究提示蜂毒针灸作为治疗帕金森病的辅助治疗的有效性，蜂毒针灸可能是一种额外的治疗措施，可用于改善帕金森病的症状，直到可以发现治愈。

韩国首尔京熙大学韩国医学院Seung-Yeon Cho[10]等为了评价针刺配合蜂毒治疗特发性帕金森病（IPD）的疗效对73例IPD患者进行实验，随机分配为积极治疗组（n=29）、假手术组（n=29）和常规治疗组（n=15），积极治疗组接受针刺和BVA（蜂毒针刺）治疗，假手术组接受假针灸和生理盐水注射，每周两次，持续12周。常规治疗组在不进行额外干预的情况下维持抗帕金森药物治疗。主动治疗组有4名患者，假治疗组有5名患者在前12周因不同意退出研究。在第16周，活动治疗组的一名患者没有去医院，而是从研究中移除。共有63名患者完成结果测量数据。使用帕金森病评定量表（UPDRS）评估，三组基线特征无显著性差异，治疗12周后，积极治疗组和假治疗组较基线有显著改善。治疗结束后，积极治疗组对UPDRS第二部分+第三部分有显著的持续作用。本研究未观察到严重不良事件，也未发现患者因副作用而退出研究。结果表明，针刺联合BVA治疗IPD是一种安全、有效的辅助治疗方法。

三、我国蜂疗发展的建议

1 加强基础理论研究

我国是世界上最早使用蜂疗的国家，随着蜂疗事业的蓬勃发展，我国在蜂疗的临床应用上取得了较好成绩，但在蜂毒的化学成分研究及蜂疗作用机制研究方面远落后于国外。作为一个拥有完善中医理论的国家，我们发展研究蜂疗更有优势，我国蜂疗从业者应在临床应用的基础上应加大蜂疗的基础理论研究，或与科研单位加强合作，用科学的手段阐述蜂疗治疗各种疾病的机制。

2 建立科学的蜂疗操作规范及蜂毒质量标准

目前我国蜂疗的使用尚未形成明确的技术指导规范，从业人员使用蜂疗多凭个人经验，应针对各种疾病从选蜂、选穴、蜂毒用量、不良反应的处理等方面进行规范或给出指导性建议，从而形成一个规范性文件作为蜂疗从业人员的临床操作指南。蜂毒是蜂疗的重要组成部分，蜂毒的质量优劣直接影响蜂针的疗效，目前我国多使用活蜂进行蜂针，存在患者对活蜂具有抵触情绪，医生获取活蜂不便等问题，应积极联合科研单位，开发蜂毒新产品，建立科学的蜂毒质量标准，开发蜂毒给药新途径。

3 积极扩大蜂疗的治疗范围

国内蜂疗从业人员应加强相互间交流，在中医理论的指导下结合针灸理论，扩展蜂疗的使用范围，同时应积极与国外同行进行交流，了解国外对蜂毒或蜂疗研究的新进展，在临床实践中多总结、多摸索，探索蜂疗治疗其它疾病的先例，扩大蜂疗的使用范围，从而促进蜂疗事业的发展。

4 国内使用蜂疗治疗帕金森病的建议

目前中国的帕金森病人大概在250万~300万之间，预计到2035年，中国的帕金森病人可能会到500万[11]。帕金森病严重威胁我国老年人的身体健康，我国的蜂疗从业者应积极借鉴国外使用蜂毒治疗帕金森病的经验，结合传统的中医药理论知识，探索出一种中药+蜂疗治疗帕金森病的新方法，同时应进一步精心设计的大型随机对照试验以确定蜂疗治疗帕金森病的最有效剂量和给药频率，观察蜂疗对帕金森病的长期影响。 

参考文献：

[1] Lang, A. E,Lozano,A M,et al. Parkinson’s disease. First of two parts[J]. The New England journal of medicine.1998.15（339）.1044-1053.

[2] Wei Chen,Zhi-Min Xu,Gang Wang,Sheng-Di Chen. Non-motor symptoms of Parkinson’s disease in China: A review of the literature[J]. Parkinsonism and Related Disorders,2012,18(5)446-452.

[3] 王琼.帕金森病运动并发症的临床调查分析[D].中国人民解放军医学院,2013.

[4] Kyung Hwa Kim1 , Seung Young Lee1 , Jaekwon Shin1,et al.Dose-Dependent Neuroprotective Effect of Standardized Bee Venom Phospholipase A2 Against MPTP-Induced Parkinson's Disease in Mice.[J]. Frontiers in aging neuroscience,2019,04（11）80.

[5] Mi Eun Kim,Joo Yeon Lee,Kyung Moon Lee1,et al. Neuroprotective effect of bee venom is mediated by reduced astrocyte activation in a subchronic MPTP-induced model of Parkinson's disease[J].Archives of pharmacal research.(2016)39:1160–1170.

[6] M. K. Rakha,R. A. Tawfiq,M. M. Sadek,et al. Neurotherapeutic Effects of Bee Venom in a Rotenone-Induced Mouse Model of Parkinson’s Disease[J]. Neurophysiology,2018,50(6)445-455.

[7] Mudan Cai,Jun Hwan Lee,Eun Jin Yang. Bee Venom Ameliorates Cognitive Dysfunction Caused by Neuroinflammation in an Animal Model of Vascular Dementia[J]. Neurophysiology, 2017,54.5952–5960.

[8] Hyun Il Jang, Hat Nim Jeon,et al. Comparison of Administration Routes on the Protective Effects of Bee Venom Phospholipase A2 in a Mouse Model of Parkinson’s Disease[J] . Frontiers in Aging Neuroscience,2018,06(10)，179.

[9] Daniel A. Ostrovsky,Alan Ehrlich. Bee Venom Acupuncture in Addition to Anti-Parkinsonian Medications may Improve Activities of Daily Living and Motor Symptoms More Than Medication Alone in Idiopathic Parkinson's Disease[J]. EXPLORE,2019,15(1)71-73.

[10] Cho Seung-Yeon,Lee Young-Eun,Doo Kyeong-Hee,et al. Efficacy of Combined Treatment with Acupuncture and Bee Venom Acupuncture as an Adjunctive Treatment for Parkinson's Disease[J]. Journal of alternative and complementary medicine (New York, N.Y.),2018,24(1)25-32.

[11] Dorsey ER, Constantinescu R,Tanner CM ,et al.Projected number of peoplewith Parkinson''s disease in the most populous nations 2005-2030[J].Neurology2007, Jan 30; 68(5): 384-386.