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【论文汇编】蜂毒肽的生物活性及临床应用研究进展

2024年12月13日已有人阅读病友分享我想学蜂疗

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—— 蜂毒肽的生物活性及临床应用研究进展 ——

吴方禹1李海燕2刘武灵2刘建芬3
（1顺义空港医院，北京101318；2农业农村部食物与营养发展研究所，北京100081；3华北制药华坤河北生物技术有限公司）

作者李海燕

    【摘要】目的：本研究旨在系统探讨蜂毒肽的多种生物活性及其在临床应用中的潜力。蜂毒肽作为蜜蜂毒液的主要成分，因其广泛的药理作用和治疗潜力，近年来在生物医学领域引起了极大的关注。方法：研究采用系统文献检索的方法，检索了从2004年至今的相关学术论文、专利和医学报告。关键词包括“蜂毒肽”、“抗菌”、“抗炎”、“抗肿瘤”、“临床应用”等。通过筛选和分析这些文献，提取出与蜂毒肽生物活性和临床应用相关的核心数据和结论。结果：蜂毒肽具有显著的抗菌和抗病毒活性。多项研究证实，蜂毒肽可以破坏细菌和病毒的细胞膜，抑制其生长和复制。其抗炎作用主要通过抑制炎症因子的释放和减少氧化应激反应来实现。蜂毒肽在抗肿瘤研究中表现出显著的效果，能够诱导肿瘤细胞凋亡，并在某些动物模型中显著抑制肿瘤生长。此外，蜂毒肽还显示出在治疗糖尿病、心血管疾病和神经退行性疾病中的潜力。在实际应用方面，蜂毒肽已被开出多种产品，如抗菌喷雾、抗炎软膏等。然而，蜂毒肽在临床应用中仍面临一些挑战，如毒性控制、稳定性和靶向递送问题。结论：毒肽作为一种具有多种生物活性的天然产物，在临床应用领域具有广阔的前景，蜂毒肽其抗菌、抗病毒、抗炎和抗肿瘤作用为新药开发提供了重要的研究基础。综上所述，蜂毒肽有望成为未来治疗多种疾病的重要生物活性物质。

    【关键词】蜂毒肽；生物活性；临床应用；研究进展

Abstract：Objective: This study aims to systematically explore the various biological activities of bee venom peptides and their potential for clinical applications. As the main component of bee venom, bee venom peptides have garnered significant attention in the biomedical field in recent years due to their extensive pharmacological effects and therapeutic potential.Methods: The study employed a systematic literature review, searching for relevant academic papers, patents, and medical reports from 2004 to the present. Keywords included "bee venom peptides," "antimicrobial," "anti-inflammatory," "anti-tumor," "clinical application," etc. By screening and analyzing these documents, core data and conclusions related to the biological activities and clinical applications of bee venom peptides were extracted.Results: Bee venom peptides exhibit significant antibacterial and antiviral activities. Multiple studies have confirmed that bee venom peptides can disrupt the cell membranes of bacteria and viruses, inhibiting their growth and replication. Their anti-inflammatory effects are mainly achieved by inhibiting the release of inflammatory factors and reducing oxidative stress responses. Bee venom peptides have shown notable effects in anti-tumor research, capable of inducing apoptosis in tumor cells and significantly inhibiting tumor growth in some animal models. Additionally, bee venom peptides have demonstrated potential in the treatment of diabetes, cardiovascular diseases, and neurodegenerative diseases. In practical applications, bee venom peptides have already been incorporated into various products, such as antimicrobial sprays and anti-inflammatory ointments. However, challenges such as toxicity control, stability, and targeted delivery remain in their clinical applications.Conclusion: As a natural product with multiple biological activities, bee venom peptides hold great promise in the field of clinical applications. Their antimicrobial, antiviral, anti-inflammatory, and anti-tumor effects provide a crucial research foundation for new drug development. In summary, bee venom peptides are expected to become an important bioactive substance for the future treatment of various diseases.

Key words: bee venom peptide; bioactivity; clinical application; research progress

概述

        一些动物（如蛇、蝎子、蜘蛛和蜜蜂）会产生有毒的分泌物（称为毒液），用来杀死或使猎物丧失能力，尽管毒液的有害影响显著，但它们长期以来一直受到人类的青睐，因为毒液中含有酶和肽等药理活性成分[1][2]。自中世纪以来，毒液在治疗神经和心血管疾病、癌症、特应性皮炎、糖尿病和胃肠道疾病方面的治疗特性已有记录[3]。近年来，毒液衍生肽因其选择性、效力和相对无害性，作为治疗剂引起了新兴研究人员的极大关注[4]。迄今为止，多种从毒肽中提取的药物已用于临床，包括卡托普利、依替巴肽、替罗非班、比伐卢定、齐康尼肽和艾塞那肽，分别用于治疗高血压、急性冠状动脉综合征、手术期间凝血、慢性疼痛和2型糖尿病[3,5-9]。蜂毒肽具有稳定性好、生物利用度高、毒副作用低、具有靶向性等多种优点，开发前景广阔。

        蜂毒成分复杂，其中“蜂毒肽”和“磷脂酶”为蜂毒中的主要成分[10]。蜂毒肽的化学式为C131H229N39O31，相对分子质量为2846.5Da，约占蜂毒干质量的一半，具有重要的生物学功能[11]。蜂毒肽是由26个氨基酸残基组成的碱性多肽（分子式为 C131H229N39O31）组成[12]。其中N端和C端区域分别主要为疏水性和亲水性 [13、14]。蜂毒肽N端不仅拥有大量疏水性氨基酸，还具有高度的水溶性。蜂毒肽其独特的分子结构导致膜的渗透性增加和分子泄漏，最终引起细胞裂解[15]。蜂毒肽由于其较高的膜电位及较低的膜抗性，被视为癌症化疗中的理想候选物，因其能显著损伤肿瘤细胞膜[16]。研究表明，蜂毒肽在低剂量下，其能展现出抗炎及多种药理效应[17]；然而，在肿瘤治疗中通常需使用高剂量蜂毒肽，尽管其可能引发瘙痒、炎症和局部疼痛，因此需采用纳米载体技术进行修正以提升其使用安全性[18]。纳米载体的结构特性在增强蜂毒肽对癌细胞的细胞毒性及其抗炎效应方面发挥了关键作用[19]。

蜂毒肽在临床上的应用

2.1蜂毒肽的抗炎作用

2.1.1在治疗皮肤炎症上的应用

        常见痤疮（Acne vulgaris）是一种影响上身毛囊的慢性皮肤病，其发病机制主要由痤疮丙酸杆菌引发的炎症反应[49]错误!未找到引用源。。痤疮丙酸杆菌通过激活Toll样受体2信号通路，促使角质形成细胞和单核细胞分泌促炎性细胞因子，包括肿瘤坏死因子-α(TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-8（IL-8）[20][22]。尽管目前有多种药物（包括抗生素）可用于抑制寻常痤疮的炎症反应，但抗生素的使用可能引发耐药性及其他副作用[23]。研究发现蜂毒肽对热灭活痤疮丙酸杆菌处理的HaCaT细胞（人类角质形成细胞株）具有抗炎作用，实验结果显示，蜂毒肽显著减弱了热灭活痤疮丙酸杆菌在HaCaT细胞中引起的IκB激酶、IκB、核因子-κB以及p38丝裂原活化蛋白激酶的磷酸化。蜂毒肽通过阻断HaCaT细胞中的NF-κB信号转导和p38MAPK信号通路，减少了痤疮丙酸杆菌诱导的促炎性细胞因子的产生[25]。另一项研究表明，蜂毒肽对热灭活痤疮丙酸杆菌诱导的人类THP-1单核细胞的凋亡和炎症反应具有抑制作用[24]。综上所述，蜂毒肽在体内和体外均显示出显著的抗炎效果，特别是在应对痤疮丙酸杆菌诱导的炎症时。这表明蜂毒肽可能成为治疗痤疮等炎症性皮肤病的潜在新型治疗药物。

2.1.2在治疗关节炎上的应用

        研究表明蜂毒肽的抗关节炎机制在于其能够直接结合NF-κB的p50亚基，使NF-κB失活，蜂毒肽可以抑制脂多糖诱导的p50亚基易位入核，从而降低炎症基因的转录[26]。Hong研究还发现蜂毒肽能够抑制TNF-α/LPS诱导的一氧化氮和前列腺素E2的产生，从而达到抗炎效果[27]。Hong课题组进一步证明，c-JunN端激酶（c-Jun N-terminal kinase, JNK）信号通路在蜂毒肽抑制炎症靶基因表达和NF-κB活化的过程中起着重要作用[28]。这一发现表明，蜂毒肽不仅通过直接结合NF-κB的p50亚基抑制其活性，还通过调控JNK信号通路来抑制炎症反应。蜂毒肽在抗炎和抗关节炎中的作用机制是多方面的，既包括直接结合并失活NF-κB的p50亚基，抑制LPS诱导的炎症基因转录，又涉及通过与IκB激酶相互作用抑制TNF-α和LPS诱导的NO和PGE2产生。此外，JNK信号通路也在蜂毒肽抑制炎症过程中发挥了关键作用。这些研究表明，蜂毒肽具有潜在的治疗炎症性疾病的应用前景。

2.1.3在治疗肝脏炎症上的应用

        Park等人报道，蜂毒肽在缓解肝损伤、炎症和肝纤维化方面具有显著效果。蜂毒肽能够抑制TNF-α处理的肝星状细胞中TNF-α的分泌，并减少白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-6（IL-6）的表达[29]。Park等人证明，蜂毒肽通过阻断D-半乳糖胺（D-galactosamine, D-GalN）/LPS诱导的小鼠肝衰竭模型中的NF-κB信号和凋亡通路，来抑制肝衰竭[30]。研究表明，蜂毒肽能降低高死亡率、减轻肝脏病理损伤、减轻肝脏炎症反应，并抑制肝细胞凋亡。他们还阐明了蜂毒肽在TNF-α诱导的肝损伤中抑制NF-κB转录的机制[31]。最近的研究发现，注射蜂毒肽可以减轻胆管炎症和纤维化[32]。这些实验结果提示，蜂毒肽可能在慢性肝损伤中具有潜在的治疗作用。蜂毒肽通过多种机制发挥其抗炎、抗纤维化和抗肝损伤的作用，包括抑制NF-κB信号通路和减少促炎性细胞因子的表达。这些发现表明，蜂毒肽具有显著的治疗潜力，尤其是在炎症性肝病和纤维化疾病的治疗中。

2.2蜂毒肽的抗菌作用

2.2.1痤疮丙酸杆菌

        蜂毒肽的抗菌机制主要通过破坏细胞膜结构来实现。蜜蜂毒肽能够插入细菌细胞膜，形成孔洞，导致细胞膜的完整性受到破坏，从而导致细胞内容物泄漏，最终导致细菌死亡。蜂毒肽还可以与细菌内的DNA和蛋白质结合，干扰其正常的生理功能。研究结果表明，使用蜂毒肽可以显著降低试验组小鼠皮肤中因痤疮丙酸杆菌注射到耳朵而引起的炎症反应，减少IL-1β（白细胞介素1β）和TNF-α（肿瘤坏死因子α）的水平，并减少炎症细胞数量。同样，蜂毒还延缓了痤疮丙酸杆菌注射诱导的组织中CD14（蛋白质编码基因）和TLR2（Toll样受体）的表达[33]。

2.2.2革兰阳性和阴性细菌

        蜂毒对多种革兰阳性和阴性细菌有抑制作用，其主要成分包括蜂毒肽和蜂毒磷酯酶A2。研究已证实蜂毒对多种革兰氏阳性和阴性细菌具有抑制作用，其抗菌活性主要体现在对革兰氏阳性菌的高度敏感性。研究表明，不同蜜蜂品种蜂毒提取物的抑菌活性略有不同，但东方蜜蜂蜂毒提取物表现出最强的抑菌效果[34]。此外，蜂毒在烧伤感染的治疗中也显示出显著的抗菌效果。Bevalian等人的研究结果表明，蜂毒肽对金黄色葡萄球菌的活性显著，而Bae等人的研究则进一步证实了蜂毒在化脓性链球菌感染中的治疗潜力[36]。这些发现提示蜂毒可能成为未来抗菌治疗的潜在候选药物之一，但仍需进一步的临床研究来验证其安全性和有效性。

2.3蜂毒对糖尿病伤口的治疗作用

        糖尿病患者的伤口愈合是一个主要问题，而蜂毒被认为可以用于改善这一问题。研究表明，蜂毒能够显著恢复炎性细胞因子和生长因子的水平，降低自由基水平，从而加速伤口闭合[37、38]。糖尿病伤口愈合不良的特点是胶原蛋白生成减少，TGF-β、VEGF表达下调，ATF-3（激活转录因子3）、iNOS表达上调，caspase-3、caspase-8和caspase-9活性增加，在缺氧期间，巨噬细胞、成纤维细胞和上皮细胞分泌的VEGF可激活内皮祖细胞(EPC)的动员，而糖尿病伤口中存在VEGF缺乏。

        因此，内皮祖细胞(EPC)动员受损是内皮祖细胞缺乏的原因[39]。研究显示，给糖尿病小鼠皮下注射50 µL蜂毒15天后，可上调TGF-β和VEGF的表达，蜂毒肽可恢复肌体TGF-β和VEGF原有水平，从而调节伤口愈合的不同阶段；TGF-β在愈合过程的早期由血小板释放，刺激炎症和免疫细胞向伤口趋化，增强细胞外基质沉积并影响肉芽组织形成。此外，TGF-β在重塑过程中起着至关重要的作用。在此阶段，TGF-β支持I型胶原蛋白取代III型胶原蛋白并刺激上皮再生。VEGF 表达的显著恢复影响止血、增殖和重塑阶段。VEGF负责刺激血小板聚集，使血凝块保护伤口环境，刺激内皮细胞增殖，激活血管生成，调节胶原纤维的产生并将胶原纤维转化为疤痕[40]。

        也有研究表明，蜂毒通过削弱caspase-3、caspase-8、caspase-9活性来加速实验动物的愈合过程；使用荧光蛋白酶测定法研究了caspase-3、caspase-8、caspase-9的活性，进行的研究表明，蜂毒治疗可降低caspase级联。caspase级联在诱导细胞凋亡中起着至关重要的作用，是伤口愈合过程受损的重要因素。由于抑制caspase-3、-8、-9活性，蜂毒可刺激组织中的内皮祖细胞，不仅如此，蜂毒治疗降低了ATF-3和iNOS的表达。

        因此，蜂毒可减轻氧化应激并降低自由基水平。ATF-3和iNOS活性增加会导致氧化应激增强，这是糖尿病小鼠伤口愈合过程延长的原因。因此，它可以限制长期炎症，加速蜂毒治疗的糖尿病小鼠的伤口愈合。糖尿病小鼠中ATF-3和iNOS的调节表达通过影响氧化应激来改善细胞分化和伤口重塑。此外，皮下注射蜂毒可恢复愈合过程中早期释放的促炎细胞因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）的水平，它们作为角质形成细胞和成纤维细胞刺激上皮化的效应物发挥关键作用[39]。Hozzein等人进一步研究了皮下注射蜂毒对动物模型伤口愈合过程的影响[37]，在本研究中，将50µL蜂毒皮下注射到糖尿病小鼠的伤口区域，持续15天。

        这些结果表明，蜂毒增加了糖尿病伤口中I型胶原蛋白和β-防御素-2(BD2)的含量。胶原蛋白是肉芽组织形成所必需的，因此BD2是调节伤口闭合的一个非常重要的因素。BD2增加促炎细胞因子的产生并刺激角质形成细胞的迁移和增殖。通过这种方式，蜂毒刺激了糖尿病伤口的愈合过程。此外，蜂毒疗法减少了巨噬细胞的凋亡，从而增加了吞噬指数。皮下注射蜂毒可恢复早期释放的促炎细胞因子的水平，进一步促进伤口愈合。这些发现为蜂毒在糖尿病患者伤口愈合中的应用提供了新的认识和治疗机制的启示。

2.4蜂毒肽对癌细胞的治疗作用

2.4.1 蜂毒素对肝癌的治疗作用

        蜂毒肽对肝细胞癌（HCC）表现出显著的生长抑制作用，体外和体内研究均显示，蜂毒素通过抑制Rac1依赖性途径，导致微丝解聚和细胞运动性的减少，表明其作为治疗肝细胞癌的潜在药物具有巨大的前景[41]。进一步的研究表明，蜂毒素对人肝细胞（L02和HepG2）具有细胞毒性。实验发现，在裸鼠异种移植瘤模型的体内研究中，蜂毒素治疗显著减少了肿瘤的生长、血管样结构（VM）形成及肿瘤中的HIF-1表达。蜂毒素还显著降低了由CoCl₂诱导的肝癌细胞的迁移、侵袭和波形蛋白的产生。CoCl₂处理增加了N-钙粘蛋白和波形蛋白的表达，同时抑制了E-钙粘蛋白的表达。而蜂毒素能够逆转这些变化。CoCl₂诱导的HIF-1积聚增强了VEGF和MMP-2/9的产生，并增加了磷酸化Akt的水平。蜂毒素则降低了HIF-1水平，并抑制了p-Akt、VEGF和MMP-2/9的水平。研究表明，蜂毒素可能通过阻断HIF-1/Akt通路来防止肝癌中缺氧诱导的VM形成和EMT[42]。此外，蜂毒素还与索拉非尼协同增强了对肝癌（HepG2）细胞的抗癌作用。蜂毒素处理导致p53、Caspase-7、Bax、PTEN和Caspase-3的表达上调，而Bcl-2、Rac1、HIF-1α、Cyclin-D1、MMP9、NF-κB和VEGF的表达下调。研究表明，蜂毒素处理的HepG2细胞生长停滞在G2/M期，并且氧化应激标志物（如MDA、GPx、SOD和CAT）的水平发生显著变化[43]。综上所述，这些研究结果强烈表明了蜂毒素在肝细胞癌治疗中的抗癌潜力。

2.4.2蜂毒素对乳腺癌的治疗作用

        研究表明，表皮生长因子受体（EGFR）信号通路的激活与MDA-MB-231细胞的侵袭和转移呈正相关。研究表明，EGFR刺激可促进蜂毒素处理的MDA-MB-231细胞的侵袭活动。蜂毒素通过阻断乳腺癌细胞中的NF-κB和PI3K、Akt、mTOR信号通路，抑制了EGFR诱导的侵袭和MMP-9表达[44]。另一项研究发现，蜂毒素通过上调Drp1和Mfn1基因的mRNA表达，在4T1细胞系中表现出比顺铂(Cisplatin)和阿霉素(Doxorubicin)更强的抗癌潜力[45]。Duffy等人进一步揭示了蜂毒素的抗癌机制，表明蜂毒素通过抑制乳腺癌细胞中HER2和EGFR的激活发挥作用。

        此外，蜂毒素还增强了多西他赛（Docetaxel）在同种异体移植模型中抑制乳腺肿瘤生长的效果[46]。蜂毒素通过破坏MDA-MB-231细胞中的HIF-1α信号传导，抑制了与TME形成相关基因的表达[47]。另外一项研究调查了蜂毒素对4T1异种移植乳腺癌小鼠模型中肿瘤生长的影响。通过测量肿瘤体积变化，评估蜂毒素治疗细胞的生长抑制潜力和放射敏感性。蜂毒素在4T1和MCF-7乳腺癌细胞中表现出显著的生长抑制作用，并降低了克隆形成能力。在体内实验中，腹腔内注射蜂毒素显著降低了4T1肿瘤小鼠的肿瘤生长。因此，蜂毒素通过诱导细胞凋亡，显示出作为乳腺癌放射治疗放射增敏剂的潜力[48]。

结论与展望

近期的研究热点集中在蜂毒的活性成分和药理作用上，尤其是在抗肿瘤、抗炎、抗病毒、抗菌等方面。尽管大多数研究显示蜂毒具有令人满意的治疗效果，但由于蜂毒可能引发机体过敏反应，其广泛应用仍受到限制。因此，关于蜂毒及其活性成分的药理学研究需要进一步探索最佳的治疗剂量范围、脱敏方法和靶向纳米技术等，重点关注如何在减少蜂毒副作用的同时提高其药用疗效。同时，加强蜂毒的分子合成途径以及在人工利用方面的研究，有助于提高其在临床医学和药物开发领域的应用程度。随着对蜜蜂肽作用机制的深入研究和提取技术的不断改进，相信其在未来将会有更广泛的临床应用，为人类健康和生活质量的提升做出更大的贡献。

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